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sem medo de errar
Como você pode observar, o Thales apresenta um histórico de pneumonias bacterianas graves e está em sua quarta internação pelo mesmo motivo. Embora os exames relacionados a mecanismos adaptativos estejam normais, tais como os níveis de anticorpos no soro ou a concentração de linfócitos T auxiliares, marcadores e sinais inflamatórios estão com valores abaixo do esperado para o quadro em questão. Esses fatos indicam que mecanismos da resposta inata podem estar desregulados. De acordo com o que vimos até aqui, a resposta inata é a primeira linha de defesa contra infecções, contando com a participação de barreiras físicas, químicas e celulares. Esta última é conferida por células como macrófagos, neutrófilos, eosinófilos e células NK, que precisam ser ativadas para realizarem seu papel na resposta. Um ponto importante para tanto é o reconhecimento de estruturas associadas aos patógenos (PAMPs) por receptores encontrados nessas células (PRRs). Uma das famílias mais bem estudadas é a de receptores do tipo Toll (TLRs). A ligação do TLR a sua molécula agonista induz uma via de transdução de sinal que depende de moléculas acessórias. A maior parte dos membros dessa família utiliza a molécula MyD88 em uma via que resulta na ativação da célula e na produção de citocinas inflamatórias. Indivíduos que apresentam mutações no gene codificante da proteína MyD88 são mais suscetíveis a infeções bacterianas, pois não conseguem ativar de forma correta as células inatas, tal como Thales. Na falta de quantidades suficientes de citocinas inflamatórias, os sinais clínicos de inflamação tendem a ser mais leves, fato também observado no menino. Por esse mesmo motivo, a imunidade adaptativa, apesar de normal, não é completamente ativada, facilitando o agravamento do quadro infeccioso. Uma outra informação que corrobora essa hipótese é o fato de Thales não ser suscetível a infecções virais. A via de sinalização que ativa o estado antiviral nas células inatas não depende da molécula MyD88 e, portanto, permanece funcional. Tendo em vista o quadro apresentado por Thales, ele possui uma deficiência na molécula MyD88, doença rara e hereditária.
Como você deve ter percebido, a resposta imune é finamente regulada e funciona de forma integrada para nos defender dos desafios. Para o bom exercício da prática clínica, devemos compreender o funcionamento correto dos mecanismos imunológicos.
Avançando na prática
Uma dor de cabeça bem específica!
Para avançarmos na prática, vamos imaginar que você é o professor responsável pela disciplina de Imunologia Clínica de uma universidade. Um aluno o procurou para esclarecer uma dúvida relacionada a um quadro apresentado por ele um tempo atrás. Há dois meses, de acordo com seu relato, passou alguns dias com cefaleia intensa e quadros febris, até que os sintomas pioraram e passou a apresentar vômitos, momentos de confusão mental e uma crise epilética, algo que nunca tinha acontecido anteriormente. Ao procurar um neurologista, o médico notou rigidez de nuca, sinal característico de inflamação das meninges. Os exames sanguíneos estavam normais, embora o leucograma mostrasse que a concentração de linfócitos totais estava acima da média sempre apresentada pelo paciente. Os exames convencionais para imunidade humoral e imunidade celular também mostraram resultados normais. Ele realizou, ainda, testes para medir a funcionalidade dos receptores do tipo Toll. Não foi observada qualquer alteração, no entanto, houve baixa produção de interferon tipo I após a estimulação com agonista de TLR3. Em vista de todos os sintomas e resultados apresentados, o neurologista desconfiou de meningoencefalite por vírus herpes simplex 1, diagnóstico confirmado após a realização do exame de reação em cadeia da polimerase (PCR). O aluno o procurou porque estava com dificuldade em entender a relação entre a baixa produção de interferon tipo I após a estimulação com agonista de TLR3 e o fato de ter apresentado um quadro tão grave por infecção viral. O que você diria a ele?
Para orientar corretamente o seu aluno, você deve lembrá-lo que o receptor TLR3 é o responsável por reconhecer RNA dupla fita produzido por vírus que contenham RNA e DNA, durante a replicação. A sinalização via essa molécula resulta na indução de interferons tipo I (alfa e beta), os quais são responsáveis por desencadear um estado antiviral inato que culmina na produção de proteínas antivirais por células do tecido infectado, bem como aumentam a apresentação de antígeno viral por moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e ativam células NK. Mutações no gene para TLR3 são raras, mas predispõem o indivíduo à ocorrência de casos mais graves por determinadas infecções de maior perigo, como o ocorrido com seu aluno. Lembre-se de que a imunidade inata baseia sua resposta no alvo que suas células reconhecem. Esse reconhecimento é importante para determinar o perfil de citocinas inflamatórias que será produzido no local da inflamação, além de influenciar o tipo de resposta adaptativa que virá. Esta situação-problema e a anterior, que já resolvemos, nos mostram a importância dos receptores inatos no desencadeamento de uma resposta eficaz. Percebeu que a suscetibilidade do paciente em relação a um determinado tipo de patógeno varia de acordo com a molécula (e, portanto, a via de sinalização) que está sendo afetada?