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Praticar para aprender

O ano de 2020 deixou clara a necessidade do estudo das infecções virais devido ao surgimento do coronavírus SARS-CoV 2, que infectou mais de 118 milhões de pessoas no mundo e levou à óbito mais de 2,5 milhões. Foi possível perceber que, além de entender o vírus e seu mecanismo de infecção, era preciso olhar para a resposta imune do hospedeiro, para então desenvolver kits de diagnóstico, vacinas eficazes e tratamentos mais efetivos. Esse fato é verdade não apenas para o novo coronavírus, mas também para outros vírus já conhecidos, mas que ainda apresentam uma alta taxa de infecção mundial, tais como as hepatites virais e o HIV.
Outro grupo de patógenos de grande importância clínica são os parasitas. Responsáveis por um elevado número de casos em países em desenvolvimento, os parasitas representam um dos grandes desafios da saúde pública nesses locais, pois estão relacionados a condições de pobreza, falta de saneamento básico e de acesso a serviços de saúde de qualidade.
Devido à importância clínica desses agentes infecciosos, abordaremos, nesta seção, os padrões de respostas imunes mais eficazes contra os vírus, destacando particularidades referentes à fisiopatologia das infecções e aos mecanismos de evasão desenvolvidos por eles. Discutiremos, também, o imunodiagnóstico das hepatites virais e HIV, e, por fim, abordaremos a reposta imune contra os parasitas de importância médica.
Para contextualizar sua aprendizagem, vamos retomar a situação-problema da seção anterior, em que você, já formado, é o responsável técnico do laboratório de sorologia de um hospital. Hoje, você acaba de receber em seu laboratório um estagiário que ficará sob sua responsabilidade. Para iniciar o aprendizado, vocês estão analisando um conjunto de resultados de exames sorológicos referentes a um paciente internado com um quadro de febre, fraqueza, mal-estar, dor abdominal e enjoo. O médico solicitou a sorologia completa das hepatites virais, pois o paciente também se apresentava levemente ictérico. Ao analisar os resultados referentes à hepatite B, vocês viram que o paciente era “reagente” para os marcadores anti-HBc, anti-HBe e anti-HBs. Rapidamente, seu estagiário responde que o diagnóstico de infecção corrente para HBV é positivo. O que você diria a ele? Ele está correto em sua observação?
Bem-vindo a mais uma seção. Você está prestes a dar mais um passo rumo ao conhecimento sobre a Imunologia! Boa sorte!

conceito-chave

Conforme falamos anteriormente, a defesa contra patógenos representa uma das mais importantes funções do sistema imunológico. Compreender as particularidades da resposta a diferentes tipos de micro-organismos é essencial para o desenvolvimento de estratégias que visam a diminuir as infecções. Para darmos continuidade ao seu aprendizado, essa seção será dividida em duas partes. Na primeira, abordaremos a resposta imune contra os vírus. Na segunda, a resposta imune contra os parasitas.

Resposta imune contra os vírus

Os vírus são partículas infecciosas cuja estrutura geral é composta por um ácido nucleico, que pode variar entre RNA ou DNA na forma de simples ou dupla-fita, e o capsídeo, uma estrutura proteica que envolve o material genético. Juntos, o ácido nucleico e o capsídeo formam o nucleocapsídeo. Alguns vírus ainda apresentam o envelope, uma camada dupla de lipídeos derivada da membrana plasmática da célula hospedeira, que recobre o nucleocapsídeo. São considerados parasitas intracelulares obrigatórios, pois, devido à sua composição simples, necessitam da maquinaria de síntese de ácido nucleico e de proteína da célula para completar o seu ciclo replicativo. Virtualmente, qualquer célula que tenha essa maquinaria é um alvo em potencial dos vírus, seja uma célula bacteriana, fúngica, de protozoário, vegetal ou animal. No entanto, o processo de infecção de uma célula é específico e determinado pelo que chamamos de tropismo celular. A fim de entendermos melhor esse ponto, precisamos nos lembrar de algumas etapas da infecção viral.
Para um vírus infectar uma célula, é necessário, primeiro, fixar-se a ela. A fixação e, portanto, o tropismo celular, depende da interação iônica entre proteínas localizadas na superfície do vírus e moléculas (proteínas, carboidratos ou lipídeos) da membrana plasmática da célula hospedeira. Dessa forma, o que determina qual célula pode ou não ser infectada por um vírus é a expressão de receptores aos quais as moléculas virais podem ligar-se. Se ainda não ficou claro, pense na molécula viral como uma espécie de chave, sendo o receptor celular uma fechadura para a qual a chave viral é específica. O vírus só conseguirá invadir as células que apresentarem tal fechadura. O tropismo celular influencia o tipo de doença causada. Por exemplo, um vírus que possui afinidade por células do fígado compromete a sua função, pois interfere na síntese proteica, levando à injúria e, finalmente, à sua morte. Assim, a interação entre o vírus e o hospedeiro é um dos pontos-chave de inúmeros aspectos das doenças virais, desde a transmissão até a capacidade de o vírus se sobrepor às defesas do hospedeiro. Essa etapa é chamada de adsorção e é seguida pela etapa de penetração do vírus na célula. Para alguns vírus envelopados, deve ocorrer a fusão entre o envelope e a membrana plasmática da célula, permitindo a liberação do nucleocapsídeo no citoplasma dela. Para outros vírus, envelopados ou não, a entrada é dependente de sua endocitose. As etapas posteriores acontecem de inúmeras formas, a depender do tipo do vírus, mas abrangem: o desnudamento – etapa em que o capsídeo é desmontado e o ácido nucleico é exposto –; a replicação do ácido nucleico; a montagem e maturação do capsídeo; e, por fim, a liberação dos novos vírus. A forma como o vírus atua nesse processo interfere na velocidade da infecção, no dano causado aos tecidos do hospedeiro e na intensidade da resposta imune.
Os objetivos da resposta imune antiviral são bloquear a infecção e eliminar as células já infectadas. Para tanto, as imunidades inata e adaptativa apresentam mecanismos complementares de defesa. Ao olharmos para a resposta inata, veremos que envolve: a produção de interferons, a ação de células natural killers (NK) e outros mecanismos que podem ocorrer de forma concomitante, porém de modo diferente em relação à inflamação que vimos na resposta imune às bactérias intracelulares.
Ainda na primeira unidade, discutimos que alguns receptores inatos geram sinais que ativam os fatores de transcrição do tipo IRFs, responsáveis pela expressão interferons (IFNs) tipo 1. O termo interferon deriva de sua habilidade de interferir na infecção viral. Existem vários tipos de interferons tipo I, dentre os quais podemos destacar o IFNα, produzido por células dendríticas plasmocitóides e fagócitos mononucleares, e o IFNβ, produzido por diferentes células, inclusive por aquelas que estão infectadas. O receptor para estas citocinas pode estar localizado em mais de um tipo celular, de modo que seus efeitos são múltiplos e dependentes do alvo em questão. Em comum, estimulam o estado antiviral, caracterizado pela expressão de moléculas como a Proteína Quinase, ativada por RNA dupla-fita (PKR), que bloqueia a transcrição e tradução do vírus, ou a RNase L, que degrada o RNA viral. Este efeito acontece tanto na célula infectada quanto nas células vizinhas, tornando-as mais resistentes à infecção. Coletivamente, essas ações inibem a replicação e destroem o genoma viral, sendo a base para a utilização de IFNα no tratamento de infecções hepáticas virais crônicas, por exemplo. Por fim, os IFNs ainda estimulam a migração e a fixação dos linfócitos nos linfonodos, onde serão ativados, e aumentam a expressão de MHC de classe I pelas células do tecido infectado. Além disso, também melhoram a capacidade citotóxica das células NK e T CD8+, favorecendo a diferenciação de linfócitos T CD4+ em células Th1 durante a resposta adaptativa que se segue.
Os reservatórios da infecção podem ser destruídos de várias formas. A mais importante recai sobre a capacidade das células NK de eliminar as células infectadas.

Assimile

A atividade das NK é regulada pelo balanço entre os sinais gerados por receptores de ativação e por receptores de inibição. Os primeiros reconhecem um grupo heterogêneo de ligantes, alguns dos quais são expressos por células saudáveis, enquanto outros são majoritariamente expressos por células infectadas ou tumorais. Além disso, reconhecem também a porção Fc de anticorpos do tipo IgG.
Já a maioria dos receptores de inibição reconhecem moléculas de MHC de classe I. O reconhecimento concomitante dos ligantes pelos seus respectivos receptores bloqueia a ativação da célula NK. Por outro lado, se a infecção por um vírus ou algum estresse celular diminuir a expressão da molécula de MHC de classe I, fato bastante comum nesses casos, haverá apenas o sinal ativador, que culmina na liberação de perforina e granzima, no ponto de contato com a célula-alvo, e na indução da apoptose. Note que este mecanismo é similar ao apresentado pelos linfócitos T CD8+.

Além do seu papel citotóxico, as células NK ativadas expressam IFNγ, citocina classificada como interferon tipo II, que atua nos macrófagos. É possível observar, aqui, um ciclo cooperativo entre essas células para eliminar a infecção: enquanto o IFNγ produzido célula NK torna mais eficiente a fagocitose por parte dos macrófagos, a IL12, secretada por macrófagos ativados, melhora a função das NK.
Ainda visando a eliminar os reservatórios da infecção, podemos destacar o reconhecimento do DNA viral por sensores citosólicos de DNA (CDSs), com posterior ativação da autofagia, processo que culmina na fusão dos lisossomos com organelas que contêm os vírus e permitem a clivagem proteolítica dessas partículas infecciosas. Adicionalmente, proteínas virais com conformação anormal podem se acumular no citosol das células infectadas levando-as à apoptose.
E a resposta adaptativa, como ocorre? Nesse caso, também veremos estratégias para impedir a infecção de novas células e para destruir as já infectadas. A primeira estratégia é a geração de anticorpos neutralizantes específicos, capazes de reconhecer e de ligar-se a antígenos presentes no capsídeo ou envelope viral. Se essas forem as moléculas usadas pelos vírus na fase de adsorção à célula hospedeira, os anticorpos neutralizantes bloqueiam a infecção. Dessa forma, os anticorpos podem prevenir tanto a infecção inicial quanto a infecção de outras células não infectadas. Os anticorpos podem, ainda, ser adjuvantes no mecanismo de citoxicidade dependente de anticorpo, pois, ao reconhecerem antígenos virais na superfície da célula infectada, servem como sinais ativadores para a ação das NKs. O sistema complemento também pode participar da resposta antiviral mediada por anticorpos, promovendo a fagocitose ou a lise direta dos vírus envelopados.
Uma vez que o vírus entra na célula, ele fica inacessível aos anticorpos neutralizantes. É neste momento que participam as células T citotóxicas CD8+ (CTLs), influenciadas pelo ambiente de citocinas produzidas por linfócitos auxiliares Th1. Conforme já mencionamos, as células T citotóxicas reconhecem antígenos apresentados por moléculas de MHC de classe I e induzem a apoptose das células infectadas. Além desse efeito citotóxico, as CTLs também secretam citocinas inflamatórias, como o IFNγ, que ativam os fagócitos e induzem a expressão de nucleases nas células infectadas, favorecendo a degradação do genoma viral. É importante destacar que alguns vírus podem sofrer alterações nos antígenos de superfície, deixando de ser reconhecidos pelos anticorpos, no entanto, células infectadas podem apresentar algumas proteínas virais que são invariantes, logo, a defesa mediada pelas células T citotóxicas permanece efetiva mesmo contra esses vírus e suas formas variantes.

Reflita

Durante a pandemia pelo coronavírus SARS_Cov2 surgiram formas virais variantes, diferentes do vírus original. Sabendo que as vacinas desenvolvidas buscam induzir a resposta antiviral nos indivíduos utilizando antígenos do vírus original, e baseado no que acabou de ler, o que você acha que pode ocorrer com a resposta vacinal com o aparecimento dessas variantes?

Apesar de a resposta antiviral citotóxica ser efetiva, existem pontos que devem ser destacados. Alguns vírus de DNA induzem infecções latentes, caracterizadas por um balanço entre a infecção e a resposta imune. Ou seja, são geradas CTLs que são capazes de controlar a infecção, porém não conseguem erradicá-la. Como resultado, os vírus permanecem dentro das células do hospedeiro por muito tempo. Qualquer baixa na imunidade do indivíduo pode ocasionar a reativação da infecção. São exemplos de vírus que fazem infecção latente: o vírus Epstein-Barr e membros da família dos herpesvírus. Podemos destacar, ainda, que, em algumas infecções por vírus não citopáticos, a injúria tecidual é causada pela célula TCD8+. Nestes casos, os vírus estimulam CTLs específicas, que matam as células infectadas durante a tentativa fisiológica de conter a infecção. Um exemplo que demonstra bem esse fato é a infecção pelo vírus da hepatite B (HBV). Pessoas imunodeficientes, que possuem o sistema imunológico comprometido, ao serem infectadas pelo HBV, não desenvolvem a doença, porém se tornam carreadores de infecção para indivíduos saudáveis. As respostas imunes antivirais também estão envolvidas no desenvolvimento da doença de outras maneiras. Em infecções persistentes, podem formar-se imunocomplexos de antígeno-anticorpo circulantes, que se depositam na parede dos vasos sanguíneos, ocasionando vasculite sistêmica. Algumas infecções também podem gerar uma reação chamada de Aprimoramento da Doença Baseado em Anticorpo, em que anticorpos (preexistentes), de baixa afinidade e não neutralizantes, agravam a inflamação em casos de reinfecção pelo mesmo vírus ou infecção por vírus da mesma família. Por fim, da mesma forma que vimos acontecer em algumas infecções bacterianas, similaridades estruturais entre proteínas virais e endógenas do hospedeiro podem resultar em autoimunidade pós-infecção.
Os vírus, tal como outros micro-organismos, desenvolveram as mais variadas formas de evadir a resposta imune. A principal é a frequente alteração de seus antígenos, por meio de mutações em seu material genético ou pela recombinação gênica com outros vírus da mesma família. Como resultado, a resposta imune direcionada contra a forma viral original torna-se ineficaz contra a forma variante. O mais comum, como mencionado anteriormente, é haver a modificação de antígenos superficiais, alvos de anticorpos neutralizantes. Porém, epítopos reconhecidos pelas CTLs também podem sofrer variação. O vírus influenza, causador da gripe, o HIV, causador da Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida e o vírus da hepatite C são exemplos de vírus com alta taxa de variação antigênica. Outra forma de evasão viral que vale destacar é a capacidade que alguns vírus têm de produzir proteínas que bloqueiam, na célula infectada, diferentes passos do processamento, transporte e apresentação de antígenos via MHC de classe I. Dessa maneira, as células infectadas não são reconhecidas pelas CTLs CD8+, restando às NK o papel de eliminá-las. Conforme falamos no início desta seção, a produção de interferons tipo I é essencial na resposta antiviral. Logo, muitos vírus desenvolveram formas de bloquear parcialmente a síntese ou a ação dessas moléculas, seja escondendo componentes que induziriam a produção desses interferons, seja interferindo diretamente na via bioquímica responsável pela sua liberação. Finalmente, a inativação de células da resposta imune também compreende um mecanismo de evasão viral. O HIV é um ótimo exemplo, pois infecta e elimina células T CD4+, responsáveis por orquestrar a resposta adaptativa contra quaisquer patógenos.
O diagnóstico da maioria das infecções virais pode ser dividido em duas principais categorias de testes: os moleculares, que visam a identificar e a quantificar o material genético dos vírus na amostra do paciente, e os de imunodiagnóstico, que buscam identificar moléculas virais ou anticorpos vírus-específicos na amostra analisada. Ambos os tipos de testes geralmente são utilizados de forma complementar, não apenas para identificar a presença do agente etiológico da infecção, como também para determinar a fase da doença ou a presença de memória imunológica (e, portanto, proteção) no indivíduo. A fim de exemplificar essa questão, vamos discutir como é feito o diagnóstico das principais hepatites virais.

Hepatite A

O vírus da hepatite A (HAV) pertence à família Picornaviridae, gênero Hepatovirus, espécie Hepatitis A vírus e apresenta como ácido nucleico uma molécula de RNA de fita simples, de polaridade positiva (+ssRNA). A hepatite A é transmitida pela via fecal-oral, por meio de alimento e água contaminados, e constitui uma doença essencialmente aguda.
O diagnóstico desta infecção é baseado na pesquisa de anticorpos específicos anti-HAV IgM (infecção aguda) e anti-HAV totais (IgM e IgG específicos) em amostras de soro ou plasma. Resultados positivos apenas para anti-HAV IgM, ou positivos para ambos os marcadores, indicam infecção corrente. Já resultados anti-HAV IgM negativos e anti-HAV totais positivos indicam infecção passada ou resposta vacinal. Resultados negativos para ambos os marcadores são encontrados em indivíduos que não tiveram contato com o vírus ou que não foram vacinados e indicam, portanto, susceptibilidade à infecção.
Existem disponíveis no mercado kits para diagnóstico baseados em diferentes métodos, tais como ELISA ou ensaios de quimioluminescência, por exemplo.
Além do vírus da hepatite A, vale mencionar outro vírus hepatotrópico que também apresenta transmissão oral-fecal: o vírus da hepatite E. HEV é um membro da família Hepeviridae, gênero Hepevirus, cujo genoma é formado por RNA fita simples. Tal como vimos para o HAV, a infecção por este vírus também pode ser silenciosa e costuma se resolver sozinha. O diagnóstico é dado pela presença de IgM-HEV específico, que marca infecção aguda, e IgG-HEV específico, que aparece entre o 30º e o 40º dia de infecção, persistindo por anos após a cura do indivíduo.

Hepatite B

A hepatite B, causada pelo vírus de mesmo nome (HBV), é uma das doenças infecciosas mais prevalentes no mundo. O HBV é um vírus envelopado e possui o genoma constituído por DNA, sendo classificado na família Hepadnaviridae, gênero Orthohepadnavirus, espécie Hepatitis B virus. A transmissão do vírus pode ocorrer de três formas: pela via parenteral, por meio do contato com sangue ou hemocomponentes infectados; através de contato sexual; ou por transmissão da mãe infectada para a criança durante o parto. Na maioria dos casos, as infecções ocorrem de forma subclínica, entretanto, de 2% a 10% dos pacientes evoluem para doença crônica e cerca de 0,1 a 1% dos pacientes com hepatite B aguda desenvolve hepatite severa ou fulminante.
Os antígenos que compõem o HBV e os anticorpos específicos para esses alvos, produzidos durante o curso da infecção, servem como marcadores sorológicos e auxiliam na compreensão da evolução da doença. Na tabela a seguir, você encontra a descrição desses marcadores.

Tabela 2.1 | Marcadores da infecção por HBV

Antígeno viral	Anticorpo
HBsAg: antígeno de superfície (s). Proteína do envelope viral e alvo de anticorpos neutralizantes. É o primeiro marcador a ser detectado, indicando infecção corrente. Sua detecção por mais de seis meses está relacionada à hepatite B crônica.	Anti-HBc: anticorpo contra proteína do core. - IgM Anti-HBc: indica infecção recente pelo HBV (seis meses ou menos). - IgG Anti-HBc: surge durante a fase aguda da infecção e persiste por toda a vida da pessoa que foi infectada. Indica infecção corrente ou passada.
HBcAg: antígeno do core (c). Proteína encontrada no capsídeo viral. Não é encontrada no soro dos indivíduos infectados, porém induz anticorpos específicos.	Anti-HBe: anticorpo produzido contra o HBeAg. É capaz de controlar a replicação viral. Indica o fim da fase replicativa do vírus.
HBeAg: antígeno e. Corresponde à forma truncada do HBcAg e é encontrado na forma solúvel no soro de indivíduos infectados. Sua detecção indica replicação do vírus e está associada à elevada carga viral circulante.	Anti-HBs: anticorpo neutralizante produzido contra o antígeno s. Indica imunidade protetora contra o vírus. Na ausência de outros anticorpos marcadores, indica proteção vacinal.

Fonte: adaptada de Brasil (2015, p. 30).

De acordo com o Manual Técnico para o Diagnóstico das Hepatites Virais, do Ministério da Saúde (BRASIL, 2015), durante o curso da infecção, o HBsAg é o primeiro a ser detectado, aparecendo, aproximadamente, um mês após a exposição, e desaparecendo cerca de 6 meses para as infecções com cura. Em seguida, surge o anti-HBc IgM. Em conjunto, esses marcadores indicam infecção aguda. O anti-HBc IgG manifesta-se em torno do segundo mês de infecção e pode ser detectável por muitos anos após o contágio. Neste mesmo período agudo, vem à tona o HBeAg, marcando a fase de replicação viral. O desaparecimento do HbeAg circulante e o aparecimento do anti-HBe indica o fim da replicação viral ativa e o início da resolução clínica, tanto da infeção aguda quanto da infecção crônica. Por fim, a detecção do anti-HBs indica a cura da doença. A cronificação da infecção é definida pela persistência do vírus, ou seja, pela presença do HBsAg por mais de seis meses, e pela ausência do anti-HBs. Já existe uma vacina que confere proteção contra a hepatite B. Os indivíduos vacinados são identificados pela presença de anti-HBs, sem qualquer outro marcador adicional. Todos esses marcadores sorológicos circulantes podem ser detectados no soro, plasma ou sangue de pacientes infectados, por meio de imunoensaios, como ELISA. Apesar da alta sensibilidade apresentada por esses testes, existe um período de janela imunológica que varia de 30 a 60 dias. Neste período, o mais indicado é a realização de testes moleculares que visam a identificar o DNA viral na amostra do paciente.

Hepatite C

O vírus da hepatite C (HCV) é um vírus de RNA fita simples pertencente à família Flaviviridae, gênero Hepacivirus, espécie Hepatitis C virus. A transmissão ocorre quase que exclusivamente pela exposição parenteral a sangue, hemocomponentes ou objetos contaminados com sangue infectado. É uma doença preocupante, visto que cerca de 20% dos casos progridem para hepatite crônica ativa e cirrose, mesmo que a infecção não seja clinicamente aparente.
O diagnóstico é realizado por meio de imunoensaios, como o ELISA, para a detecção de anticorpos anti-HCV totais, que indicam contato com o vírus da hepatite C. O antígeno core do HCV também pode ser detectado pelos mesmos métodos e é um indicador da presença de infecção ativa. É muito utilizado para confirmar o resultado da pesquisa de anticorpos. Por fim, o RNA viral pode ser identificado por técnicas moleculares, como o PCR, em tempo real. A determinação da carga viral é feita por PCR quantitativo e é utilizada para avaliar a eficiência da terapia antiviral.

Hepatite D

O vírus da hepatite D pertence ao gênero Deltavirus, espécie Hepatitis delta virus. O envoltório do HDV é constituído pelo HBsAg, antígeno de superfície do vírus da hepatite B, do qual o HDV depende para penetrar na célula e se multiplicar. Devido à sua dependência funcional, o HDV tem mecanismos de transmissão idênticos aos do HBV. Pelo mesmo motivo, a vacinação contra o HBV também confere proteção contra o HDV.
O diagnóstico da hepatite D pode ser realizado por imunoensaios para a detecção de anticorpos totais anti-HDV ou o antígeno do HDV (HDAg). A detecção do genoma viral circulante também pode ser útil na detecção da doença.

Exemplificando

O imunodiagnóstico também é útil na identificação da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Em geral, baseia-se na identificação de anticorpos específicos para os antígenos p24 e gp 41, do HIV-1, e gp36, do HIV-2. Existem vários tipos de testes disponíveis no mercado, porém, vale destacar o ELISA de 4ª geração, também conhecido como Ensaio Imunoenzimático Combinado. Segundo o Manual Técnico para Diagnóstico da Infecção pelo HIV, do Ministério da Saúde (BRASIL, 2013), este teste permite a detecção, simultânea, da presença de antígenos e anticorpos em uma amostra. Para tanto, na fase sólida, são fixados anticorpos anti-p24, outros antígenos do HIV-1, como as proteínas gp160, gp120 e gp41, antígenos do grupo O, além de antígenos de HIV-2. A presença de anticorpos, na amostra, é detectada pela adição de uma solução de proteínas recombinantes e de peptídeos sintéticos do HIV, conjugadas com uma enzima. Já a presença de antígeno, na amostra, é revelada adicionando-se anti-p24, também conjugado a uma enzima. A positividade é dada pela mudança de cor no meio. Este teste permitiu a diminuição da janela imunológica para menos de 4 semanas.

Resposta imune aos parasitas

O termo “parasita” refere-se a um grupo de agentes infecciosos que abrange protozoários e helmintos, nos quais focaremos nesta seção, além dos ectoparasitas, como piolhos e carrapatos. As doenças parasitárias ainda representam um preocupante problema de saúde pública. De acordo com a Organização Panamericana de Saúde (citado em BRASIL, 2018), estima-se que, na América Latina e no Caribe, 46 milhões de crianças vivam em áreas de alto risco de infecção ou reinfecção por helmintos, e cerca de 70,2 milhões, em áreas de alto risco para doença de Chagas. Nestas mesmas regiões, cerca de 25 milhões de pessoas sofrem de esquistossomose e 12,6 milhões sofrem de filariose linfática. Por ano, são relatados 51 mil novos casos de leishmaniose cutânea.
Diferentes dos patógenos que estudamos até aqui, a maioria dos parasitas possui ciclos de vida complexos, parte dos quais ocorre no hospedeiro final (ser humano ou outro vertebrado) e parte que ocorre no hospedeiro intermediário, geralmente invertebrado. A forma de transmissão também é variada, podendo ocorrer pela picada de insetos ou pela ingestão de alimento ou água contaminados.
O fato de muitos desses parasitas passarem por diferentes estágios de desenvolvimento no hospedeiro dificulta a geração de uma resposta imune eficaz, fazendo com que a maior parte das infecções parasitárias torne-se crônica.
Protozoários e helmintos estimulam diferentes mecanismos inatos de reposta. No caso dos protozoários, vemos a predominância de fagócitos e a atividade de opsoninas. Vale destacar que muitos desses micro-organismos desenvolveram formas de escapar da digestão após a fagocitose e podem acabar utilizando os macrófagos como sítios de replicação. Já os helmintos, além do tamanho que os impede de ser fagocitados, apresentam um denso tegumento, que os torna resistentes às moléculas citopáticas produzidas por macrófagos e neutrófilos. Assim, a ativação do sistema complemento e as enzimas liberadas por eosinófilos são os principais mecanismos inatos de contenção da infecção.
A resposta adaptativa que se segue a cada uma dessas infecções também varia. Como a maioria dos protozoários de interesse clínico, tais como Leishmania sp, causadores das leishmanioses, e Plasmodium sp, causadores da malária, são parasitas intracelulares, a resposta adaptativa será baseada em mecanismos celulares similares aos que vimos na reposta imune contra vírus e bactérias intracelulares facultativas. O perfil de resposta predominante é o Th1. A produção de IFNγ por essas células estimula a ativação de macrófagos, melhorando sua capacidade de eliminar o conteúdo fagocitado. A ação de células T CD8+ também é importante na eliminação dos reservatórios de infecção. Apesar de alguns parasitas apresentarem mecanismos de evasão a esse perfil de resposta, o desenvolvimento de um perfil Th2, por exemplo, é associado a quadros mais graves de infecção.
Já a resposta adaptativa contra os helmintos é a única, dentre todos os parasitas que vimos, que dependerá do perfil Th2 de resposta, com produção de IL4, IL5 e IL13. A citocina IL5 ativa eosinófilos, e a IL4 estimula a produção de anticorpos IgE, capazes de ativar a degranulação dessas células e de mastócitos. Em conjunto, IL4 e IL13 induzem a produção de muco intestinal e ativam o peristaltismo, a fim de dificultar a fixação dos parasitas na parede intestinal. Ambas também são responsáveis pela diferenciação de macrófagos para o perfil M2. Macrófagos neste perfil produzem citocinas anti-inflamatórias, como IL10 e Fator de Crescimento Tumoral beta (TGFβ), além de outros fatores de crescimento tecidual que contribuem para o reparo do tecido infectado.
Nas parasitoses, a resposta imunológica também pode contribuir para a injúria tecidual, com a formação de granuloma e fibrose concomitantes. Ovos de Schistosoma mansoni, por exemplo, podem se depositar no fígado do hospedeiro, onde estimulam a formação de granulomas induzidos pelo perfil Th2. Esses granulomas são caracterizados por uma fibrose severa que pode resultar em cirrose, interrupção do fluxo sanguíneo para o fígado e hipertensão portal.
Os parasitas também apresentam diversos mecanismos de evasão imunológica, que vão de intensa variação antigênica à inativação do sistema complemento e inibição direta da resposta imune do hospedeiro.
Veja, você chegou ao final de mais uma seção! Agora, pratique e amplie seus conhecimentos. Boa sorte!

Faça valer a pena

Questão 1

A resposta imune tem um papel fundamental na defesa contra agentes infecciosos e constitui a principal barreira para a ocorrência de infecções disseminadas. É baseada em mecanismos especializados para responder de forma distinta a patógenos tão diferentes, como vírus e protozoários.
Sobre a resposta imune contra vírus e parasitas, assinale a afirmativa correta.